El grupo de científicos liderado por el español Juan Carlos Izpisua, profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk y catedrático Extraordinario de Biología del Desarrollo de la Universidad Católica de Murcia (UCAM), aplica tecnologías de edición génica y células pluripotentes para estudiar el desarrollo embrionario de un organismo, las causas de enfermedades, desarrollar nuevos fármacos y generar órganos para trasplante.

Los últimos avances científicos que han permitido generar células, tejidos y órganos en organismos de diferentes especies, ofrecen una oportunidad sin precedentes para resolver problemas graves que afectan a la salud humana, particularmente la necesidad de órganos y tejidos para trasplante.

En el artículo que hoy publica la revista Cell, este grupo multidisciplinar e internacional de científicos, en el que participan investigadores españoles pertenecientes a la Universidad Católica de Murcia (entidad promotora y financiadora de este proyecto), la Fundación Pedro Guillén, la Clínica CEMTRO de Madrid y la Universidad de Murcia (también entidades colaboradoras) y el Hospital Clinic de Barcelona, describen los progresos conseguidos en la carrera por integrar células pluritotentes (iPSC) de una especie en embriones de otra especie animal diferente.

Mediante el uso de la técnica CRISPR/Cas9 y células pluripotentes, estos científicos han creado ratones que poseen ojos, páncreas o corazón de rata, demostrando que órganos funcionales de una especie pueden desarrollarse en organismos de especies distintas. Por primera vez, estos expertos también han sido capaces de integrar células humanas en embriones de cerdo y vaca, marcando así el primer paso hacia la generación de órganos humanos trasplantables.

“Nuestros hallazgos en la generación de quimeras interespecíficas son una esperanza para el avance de la ciencia y la medicina, proporcionando una oportunidad sin precedentes para estudiar las primeras etapas del desarrollo embrionario y la formación de órganos, así como una nueva vía para el estudio de terapias médicas", explica el profesor Juan Carlos Izpisua. "Nuestras observaciones indican que un organismo de una especie puede desarrollarse y tener una vida absolutamente normal portando un órgano que está constituido por células de otra especie. Estas tecnologías nos proporcionan una herramienta muy potente para estudiar la evolución de las especies, el desarrollo de enfermedades, y puede conducir, en última instancia, a la posibilidad de generar órganos humanos funcionales para trasplante”.

Una “quimera interespecífica” es un organismo formado por células de diferentes especies. La palabra "quimera" originalmente describía criaturas mitológicas o deidades en las religiones politeístas. En ciencia, las quimeras interespecíficas se están convirtiendo en potentes herramientas de investigación básica para el desarrollo de aplicaciones clínicas.

En uno de los experimentos realizados en el artículo que hoy publica la revista Cell, los investigadores usaron la tecnología de edición génica CRISPR/Cas9 para desactivar el gen que produce el páncreas en embriones de ratón. Seguidamente, insertaron células madre pluripotentes de rata, que contenían el gen intacto para la generación del páncreas en esos embriones y los implantaron en una hembra de ratón receptora para que continuaran su crecimiento. Los embriones se desarrollaron normalmente, excepto por el hecho de que en cada ratón estaba formándose un páncreas de rata. Este experimento inicial llevó al equipo a generar otros órganos, como ojo y corazón. Además, sorprendentemente, las células madre pluripotentes de rata fueron capaces de generar una vesícula biliar en el ratón, órgano que no está presente en ratas. "Este experimento reveló un gran secreto: el embrión de ratón fue capaz de desbloquear la ruta, inhibida evolutivamente en la rata, para la formación de la vesícula biliar", dice Jun Wu, científico del equipo investigador del laboratorio de Izpisua. "Estos resultados demuestran la importancia del ambiente o nicho del animal receptor en el control del desarrollo de órganos y la especialización evolutiva". Wu también apunta que el experimento con ratones y ratas mostró que el crecimiento de órganos humanos en animales para el trasplante podría ser posible. "Los ratones estaban sanos y tenían una vida normal, lo que indica que su desarrollo se llevó a cabo correctamente." Estrella Núñez, Vicerrectora de investigación de la UCAM y también autora del artículo comenta: “Ha sido un trabajo arduo, donde cada investigador de las distintas instituciones participantes ha contribuido con su habilidad y talento a desarrollar un estudio que integra diferentes disciplinas junto a las técnicas más innovadoras para intentar dar respuesta a las necesidades de la medicina actual”.

Sin embargo, generar órganos humanos en ratones o ratas no tiene sentido, porque los roedores son demasiado pequeños y con una fisiología muy diferente a la humana. Por lo tanto, el equipo investigador decidió trabajar con cerdos, cuyo tamaño de órganos y tiempos de desarrollo son más comparables al ser humano. Después de generar varios tipos de células madre pluripotentes inducidas humanas (iPSC), éstas se insertaron en embriones de cerdo que, posteriormente, fueron implantados en cerdas receptoras. El experimento se detuvo a las cuatro semanas de gestación, para evaluar la seguridad y la eficacia de la tecnología hasta ese punto. Algunos de los embriones mostraron que las células humanas se habían especializado y convertido en precursores de distintos tejidos, aunque la tasa de éxito y el nivel de contribución de las células humanas en cerdos fue mucho menor que en el caso de rata y ratón. Estos resultados representan la prueba de concepto de integración de células humanas en una especie animal grande.

En este sentido, Emilio Martínez, catedrático del Departamento de Medicina y Cirugía Animal de la Universidad de Murcia y también autor del artículo, considera que con la mejora de los protocolos utilizados, la eficiencia del sistema humano-cerdo se incrementará notablemente y en un breve espacio de tiempo podríamos asistir a la diferenciación de las células iPS humanas en el interior de un órgano porcino previamente desactivado, utilizando la tecnología CRISPR/Cas9, tal y como sucede en el sistema rata-ratón. Los científicos advierten de que la investigación se encuentra en etapas iniciales y que todavía quedan muchos retos importantes que afrontar antes de desarrollar terapias médicas basadas en esta tecnología.

"El objetivo último de la investigación con quimeras es saber si podemos usar técnicas de edición génica y células pluripotentes para generar tejidos y órganos humanos compatibles", dice el Dr. Izpisua. "Estos estudios abren nuevas perspectivas en campos del conocimiento tan variados como la evolución de las especies, la embriogénesis humana y el desarrollo de enfermedades; conocimientos que están siendo difíciles de obtener con las metodologías actuales”.

Para más información:

Revista: Cell

Título: Interspecies chimerism with mammalian pluripotent stem cells

Autores: Jun Wu, Aida Platero-Luengo, Masahiro Sakurai, Atsushi Sugawara, María Antonia Gil, Takayoshi Yamauchi, Keiichiro Suzuki, Yanina Soledad Bogliotti, Cristina Cuello, Mariana Morales Valencia, Daiji Okumura, Jingping Luo, Marcela Vilariño, Inmaculada Parrilla, Delia Alba Soto, Cristina A. Martínez, Tomoaki Hishida, Sonia Sánchez-Bautista, M Llanos Martínez-Martínez, Huili Wang, Alicia Nohalez, Emi Aizawa, Paloma Martínez-Redondo, Alejandro Ocampo, Pradeep Reddy, Jordi Roca, Elizabeth A. Maga, Concepción Rodríguez Esteban, W. Travis Berggren, Estrella Núñez Delicado, Jerónimo Lajara, Isabel Guillén, Pedro Guillén, Josep M. Campistol, Emilio A. Martínez, Pablo Juan Ross, Juan Carlos Izpisua Belmonte.